帕尼單抗是全人源化單克隆抗體，靶向表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR），現(xiàn)在已批準(zhǔn)用于治療結(jié)直腸癌。研究帕尼單抗治療的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了結(jié)直腸癌生物標(biāo)志的關(guān)鍵信息。
結(jié)直腸癌中KRAS和NRAS突變導(dǎo)致抗EGFR耐藥的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)改變了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療重點(diǎn)，朝向根據(jù)腫瘤分子特征進(jìn)行治療的方向。美國(guó)的S.LindseyDavis在DrugsofToday上發(fā)表了一篇綜述，介紹帕尼單抗的背景知識(shí)以及它在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用。
靶向治療是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療的一個(gè)重要選擇，靶向EGFR和VEGF的單抗現(xiàn)在已獲批準(zhǔn)。西妥昔單抗是嵌合的IgG1，靶向EGFR，是第一個(gè)結(jié)直腸癌生物靶向治療。EGFR也稱作HER1或是cErbB-1，是參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的受體酪氨酸激酶，與細(xì)胞增殖和生存相關(guān)。
正常細(xì)胞內(nèi)，該受體由內(nèi)源性配體如EGF或TGFα活化，活化后酪氨酸激酶發(fā)生構(gòu)象變化形成二聚體，細(xì)胞內(nèi)自磷酸化后活化下游酶如Ras、Raf和PI3K。臨床前數(shù)據(jù)顯示包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的癌細(xì)胞利用這些信號(hào)途徑促進(jìn)血管生成、轉(zhuǎn)移和逃避凋亡�？笶GFR治療就是試圖阻止這些過(guò)程。
臨床前數(shù)據(jù)
帕尼單抗是IgG2單抗，更易與EGFR結(jié)合有效阻滯EGF或TGFα配體與EGFR結(jié)合。人類癌細(xì)胞株研究中證實(shí)帕尼單抗抑制EGFR酪氨酸激酶磷酸化和活化，減少細(xì)胞增殖。Yang等也證實(shí)帕尼單抗單藥治療能阻止人類上皮癌細(xì)胞株A431在無(wú)胸腺小鼠體內(nèi)異種移植，能完全清除A431腫瘤。
多個(gè)異種移植模型隨訪研究顯示，對(duì)帕尼單抗的反應(yīng)與EGFR表達(dá)相關(guān)，同沒(méi)有EGFR表達(dá)腫瘤相比，高表達(dá)EGFR的異種移植腫瘤類型生長(zhǎng)受抑更明顯。這些數(shù)據(jù)促進(jìn)了帕尼單抗在臨床中的進(jìn)一步研究。
I期研究
動(dòng)物研究中獲得良好數(shù)據(jù)后，開(kāi)展了多項(xiàng)I期帕尼單抗研究。Figlin等進(jìn)行的I期研究中包括43名病人，帕尼單抗劑量0.1-2.5mg/kg/wk，腫瘤包括結(jié)直腸癌、前列腺癌、腎癌和非小細(xì)胞癌，痤瘡樣皮疹是最常見(jiàn)的毒副反應(yīng)。一名進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者帕尼單抗1.5mg/kg治療4個(gè)月，疾病穩(wěn)定。
Weiner等評(píng)估了96名病人，帕尼單抗劑量提升0.01-5mg/kg/wk、6mg/kg/2wk、9mg/kg/3wk，沒(méi)有觀察到劑量限制性毒性，所有組別中毒性耐受性相似，只存在劑量依賴性皮疹。39名結(jié)直腸癌病人中5名獲得部分緩解。
另一項(xiàng)I期試驗(yàn)包括84名病人，均是實(shí)體瘤包括結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌和食管癌，分為3組，比較6mg/kg/2wk，60分鐘輸入；6mg/kg/2wk，60-30分鐘輸入和9mg/kg/2wk，60分鐘輸入。
所有組別中副反應(yīng)發(fā)生率與嚴(yán)重程度相似。進(jìn)展期結(jié)直腸癌病人中18%獲得部分緩解，45%疾病穩(wěn)定。這些臨床試驗(yàn)證實(shí)了多種不同劑量帕尼單抗的良好耐受性，所以后期研究中采用了不同的劑量方案用于不同的腫瘤類型。
帕尼單抗在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的有效性
單藥治療
I期研究證實(shí)帕尼單抗良好的抗腫瘤前景，接著進(jìn)行了帕尼單抗在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中有效性的研究。證實(shí)帕尼單抗單藥在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中活性的關(guān)鍵試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、非盲、對(duì)照III期試驗(yàn)，比較帕尼單抗+最佳支持治療與最佳支持治療。試驗(yàn)中包括463名耐藥的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，均有1%以上的EGFR陽(yáng)性，隨機(jī)分入6mg/kg/2wk帕尼單抗組和最佳支持治療組，治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)劑量毒性。
結(jié)果顯示治療組PFS增高；治療組反應(yīng)率10%，明顯高于最佳支持治療組的0%；治療組疾病穩(wěn)定率27%，而最佳支持治療組10%；2組間的OS無(wú)明顯差別，這可能是大量病人由最佳支持治療組交叉進(jìn)入治療組所致。這些結(jié)果使帕尼單抗最終在美國(guó)和歐洲獲批單藥治療耐藥結(jié)直腸癌。
2008年Amado等回顧性分析了這項(xiàng)研究，試圖闡明帕尼單抗單藥治療組病人KRAS外顯子2突變狀態(tài)�？偣灿�427名病人的腫瘤評(píng)估了KRAS外顯子2突變。治療獲益僅限于KRAS野生型病人，突變組無(wú)獲益。野生型KRAS病人，中位PFS帕尼單抗組12.3周，支持治療組7.3周。
不論治療組還是支持治療組，野生型與突變型KRAS病人相比OS趨向增高，但是KRAS突變的預(yù)后作用仍有爭(zhēng)議。這些數(shù)據(jù)對(duì)于根據(jù)KRAS狀態(tài)選擇治療很關(guān)鍵，對(duì)正在進(jìn)行的研究結(jié)直腸癌分子標(biāo)志的研究也很關(guān)鍵，最終將很快使美國(guó)與歐洲的藥物說(shuō)明書發(fā)生變化。
聯(lián)合治療-一線治療
KRAS作為預(yù)后標(biāo)志發(fā)現(xiàn)前，II期試驗(yàn)中帕尼單抗與伊立替康、5-氟脲嘧啶和葉酸聯(lián)合一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。結(jié)果表明聯(lián)合治療的耐受性不好，58%的病人出現(xiàn)了劑量限制性腹瀉，可能是由于團(tuán)注5-氟脲嘧啶所致，接受5-氟脲嘧啶靜點(diǎn)病人，25%出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉。主要終點(diǎn)反應(yīng)率在2組間相似，帕尼單抗組PFS和OS傾向于增加。
在PACCE試驗(yàn)中，貝伐單抗+以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療或以伊立替康為基礎(chǔ)的
化療±帕尼單抗6mg/kg/2wk一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。中期數(shù)據(jù)分析顯示帕尼單抗+貝伐單抗+以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療組，PFS縮短、治療毒性明顯增加，遂停止帕尼單抗治療。
4級(jí)毒副作用包括腹瀉、感染和肺栓塞。終末分析結(jié)果顯示帕尼單抗組和對(duì)照組中位PFS分別為10和11.4個(gè)月。在以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療中，帕尼單抗組和對(duì)照組中位生存分別為19.4和24.5個(gè)月。治療副反應(yīng)與中期分析結(jié)果相似。在此數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，雙靶向帕尼單抗+貝伐單抗不推薦用于治療。
認(rèn)識(shí)到單藥帕尼單抗對(duì)KRAS外顯子2突變?nèi)巳簾o(wú)效后，進(jìn)一步評(píng)估其在聯(lián)合治療中的有效性。III期PRIME試驗(yàn)，評(píng)估一線FOLFOX4±帕尼單抗化療。KRAS野生型病人分入FOLFOX4±帕尼單抗組，主要終點(diǎn)中位PFS在帕尼單抗組明顯改善，中位OS無(wú)明顯差別。
加入帕尼單抗對(duì)KRAS突變病人無(wú)益，PFS和OS較單純化療組縮短。KRAS外顯子2野生腫瘤30個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)顯示2組中位PFS分別10和8.6個(gè)月，OS無(wú)差別。Post-hoc分析KRAS/NRAS野生非肝限制性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的生存數(shù)據(jù)，RAS野生型中位PFS增加，OS增加。進(jìn)一步根據(jù)PS評(píng)分評(píng)估，PS0-
1的患者從治療獲益，PS2病人無(wú)獲益。
一項(xiàng)II期單臂試驗(yàn)研究帕尼單抗聯(lián)合FOLFIRI一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，根據(jù)KRAS外顯子2是否突變對(duì)145名病人進(jìn)行評(píng)估。野生型和突變型中客觀反應(yīng)率分別為56%和38%，中位PFS利于野生型病人。
KRAS外顯子2突變狀態(tài)的重要性在西妥昔單抗研究中也有顯示。III期試驗(yàn)CRYSTAL中證實(shí)同F(xiàn)OLFIRI單純化療相比，KRAS外顯子2野生型病人中，F(xiàn)OLFIRI+西妥昔單抗治療使中位OS、中位PFS和反應(yīng)率明顯改善，突變型病人無(wú)獲益。此外III期FIRE-3研究顯示一線治療情況下，KRAS外顯子2野生型，同貝伐單抗+FOLFIRI相比，西妥昔單抗+FOLFIRI能明顯改善中位OS。
III期試驗(yàn)CLGAB/SWOG80405研究西妥昔單抗和貝伐單抗分別與化療結(jié)合作為一線治療KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。病人未接受過(guò)治療、KRAS外顯子2野生型，比較FOLFIRI或mFOLFOX6+西妥昔單抗和FOLFIRI或mFOLFOX6+貝伐單抗。結(jié)果顯示OS和PFS二組間相似，中位OS大約30個(gè)月，支持EGFR抑制治療聯(lián)合FOLFOX或FOLFIRI作為KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。
聯(lián)合化療-一線后的治療
帕尼單抗聯(lián)合化療也可以二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。一項(xiàng)III期試驗(yàn)研究FOLFIRI±帕尼單抗治療KRAS外顯子2野生型結(jié)直腸癌�？偣舶�1186名5-氟脲嘧啶為基礎(chǔ)的化療耐藥病人，評(píng)估PFS、OS和客觀反應(yīng)率。帕尼單抗組病人中位PFS明顯改善，反應(yīng)率明顯增加，OS也趨向于改善。作者同時(shí)還報(bào)道PFS和OS與嚴(yán)重皮膚副反應(yīng)相關(guān)。
一項(xiàng)已完成的II期試驗(yàn)SPIRITT/20060141，比較FOLFIRI+帕尼單抗和FOLFIRI+貝伐單抗作為二線治療KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。病人要求貝伐單抗+奧沙利鉑為基礎(chǔ)的治療失敗后，主要研究終點(diǎn)PFS。共182名KRAS外顯子2野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人，主要數(shù)據(jù)顯示PFS和OS二組間相似。
一項(xiàng)最近發(fā)表的Ib/II期試驗(yàn)研究帕尼單抗+Rilotumumab或Ganitumab聯(lián)合治療曾接受過(guò)治療的KRAS外顯子2野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。試驗(yàn)第一部分評(píng)估帕尼單抗+Rilotumumab的劑量限制性毒性，結(jié)果未顯示存在劑量限制性毒性。
試驗(yàn)第二部分包括142名病人，隨機(jī)分入帕尼單抗+Rilotumumab或Ganitumab或安慰劑組。主要終點(diǎn)總反應(yīng)率，結(jié)果帕尼單抗+Rilotumumab組獲益，而帕尼單抗+Ganitumab組與單用帕尼單抗組的結(jié)果相似。
正在進(jìn)行的II期試驗(yàn)CDR評(píng)估帕尼單抗聯(lián)合化療作為三線治療。KRAS外顯子2野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人在FOLFOX、FOLFIRI、CAPIRI、XELOX±貝伐單抗治療失敗后，接受帕尼單抗+伊立替康聯(lián)合治療，ORR為主要研究終點(diǎn)。目前試驗(yàn)正中進(jìn)行中。
治療局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌
多個(gè)臨床試驗(yàn)評(píng)估帕尼單抗新輔助治療局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌的有效性。III期研
究CDR比較氟脲嘧啶+奧沙利鉑±帕尼單抗，新輔助治療T4期或是預(yù)后差無(wú)轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌病人，比較兩組復(fù)發(fā)率、疾病持續(xù)存在率和治療后病理分期變化率。
II期臨床試驗(yàn)SAKK41/07研究新輔助放化療±帕尼單抗用于KRAS外顯子2野生型局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌病人。T3-4期或淋巴結(jié)陽(yáng)性病人隨機(jī)分入放療+卡培他濱±帕尼單抗治療，主要終點(diǎn)是病理學(xué)達(dá)到或接近完全緩解，加入帕尼單抗組病理學(xué)達(dá)到或接近完全緩解者增加。另一項(xiàng)正在進(jìn)行的II期試驗(yàn)采用新輔助放療+卡培他濱+帕尼單抗±伊立替康治療局部直腸癌，目的為了評(píng)估毒性反應(yīng)和腫瘤病理學(xué)反應(yīng)。
在轉(zhuǎn)移性癌癥中用作新輔助治療
對(duì)可切除肝轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌病人，圍手術(shù)期FOLFOX化療同單純手術(shù)相比改善PFS�，F(xiàn)在多個(gè)試驗(yàn)評(píng)估帕尼單抗聯(lián)合化療可能會(huì)增加肝轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌病人獲益。一項(xiàng)稱作MetaPan的研究評(píng)估了卡培他濱+奧沙利鉑+帕尼單抗治療從未接受過(guò)化療且不可切除肝轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌病人，主要研究終點(diǎn)ORR，次要終點(diǎn)可切除轉(zhuǎn)化率、OS和PFS。
這項(xiàng)研究中包括46名病人，ORR為54%；在KRAS外顯子2野生型病人ORR為65%，15名病人轉(zhuǎn)化為可切除，中位PFS、OS分別為8.4和21.9個(gè)月，接受切除手術(shù)的病人OS明顯優(yōu)于未手術(shù)病人。
一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了12名結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移病人，接受術(shù)前FOLFOX+帕尼單抗或是西妥昔單抗治療，10名病人部分緩解，2名病人疾病穩(wěn)定。其中最大肝損害平均減少46%，這個(gè)非常有前景的結(jié)果促進(jìn)了進(jìn)一步研究術(shù)前FOLFOX+帕尼單抗治療肝轉(zhuǎn)移病人，試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
II期試驗(yàn)PLANET評(píng)估FOLFOX4+帕尼單抗和FOLFIRI+帕尼單抗治療不可切除結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移。根據(jù)尚未發(fā)表數(shù)據(jù)，共有77名KRAS外顯子2野生型病人，前期數(shù)據(jù)顯示反應(yīng)率70.1%，51.9%的病人接受平均8個(gè)周期帕尼單抗治療后接受了手術(shù)治療，反應(yīng)率在KRAS全野生型病人中增加到75.5%。
FOLFOX4+帕尼單抗和FOLFIRI+帕尼單抗二組的中位PFS分別為12.5和12.6個(gè)月，前期的中位OS分別32.5和42.4個(gè)月，安全性分析顯示聯(lián)合治療組安全性可靠。
一項(xiàng)II期非隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估帕尼單抗+FOLFOXIRI作為一線治療KRAS外顯子2野生型轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌病人，評(píng)估治療的反應(yīng)率，目前試驗(yàn)正中進(jìn)行中。研究中有15名病人，其中8人在入組時(shí)轉(zhuǎn)移灶是可切除的。早期數(shù)據(jù)分析了12名病人，反應(yīng)率75%，9名病人獲得部分緩解，3名病人疾病穩(wěn)定。9名病人接受了手術(shù)治療，所有的病人都表現(xiàn)為病理學(xué)部分緩解。
未預(yù)料到的是，隨機(jī)對(duì)照NewEPOC試驗(yàn)，KRAS外顯子2野生型僅有肝臟轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌病人，比較西妥昔單抗+化療與單純化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加入西妥昔單抗能明顯降低PFS，原因不清楚。而在之前提到過(guò)的CALGB/SWOG80405試驗(yàn)中，58%接受了手術(shù)的病人在術(shù)前接受了西妥昔單抗治療。全RAS分析和其它可能的預(yù)測(cè)特征可能有助于闡明這一現(xiàn)象。
皮膚毒性與反應(yīng)
一項(xiàng)II期帕尼單抗單藥治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌試驗(yàn)中，作者描述了2-4級(jí)皮膚毒性和改善的PFS和OS的可能相關(guān)性。類似結(jié)果在一項(xiàng)日本研究中也得到證實(shí)，低反應(yīng)率和短PFS在1級(jí)皮膚副反應(yīng)的病人中發(fā)生更多。
另一個(gè)III期試驗(yàn)比較了帕尼單抗和最佳支持治療，2-4級(jí)皮膚副反應(yīng)與增加OS相關(guān)。病人自我報(bào)告的健康相關(guān)的生活質(zhì)量評(píng)分在出現(xiàn)更嚴(yán)重皮膚毒性的病人中更高。這些結(jié)果在所有EGFR抑制劑中都很相似。
有預(yù)測(cè)作用的生物學(xué)標(biāo)志
RAS突變
多個(gè)研究已經(jīng)證實(shí)KRAS外顯子2野生型在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中能夠預(yù)測(cè)帕尼單抗的有效性。同樣的情況也適用于西妥昔單抗。從抗EGFR治療研究中獲得的數(shù)據(jù)表明，根據(jù)KRAS外顯子2狀態(tài)選擇治療很重要，對(duì)影響結(jié)直腸癌治療的其它分子標(biāo)志的意義也很重要。
最近已經(jīng)意識(shí)到RAS突變的預(yù)測(cè)作用已超過(guò)了KRAS外顯子2，多個(gè)其它的活性突變包括KRAS外顯子3、4和NRAS外顯子2、3、4。大約17%擁有KRAS外顯子2野生的病人會(huì)攜帶另一種RAS外顯子突變。具有任何RAS突變的病人都不會(huì)從帕尼單抗中獲益，而且會(huì)縮短PFS和OS。
最近發(fā)表的II期試驗(yàn)PEAK評(píng)估了RAS突變下的生存。帕尼單抗+mFOLFOX6與貝伐單抗+mFOLFOX6比較，病人是未接受過(guò)治療、不能切除的、KRAS外顯子2野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，結(jié)果顯示二組間PFS相似，帕尼單抗組的OS改善，亞組分析顯示帕尼單抗組，全RAS野生型病人的PFS傾向于增加。
FIRE-3試驗(yàn)中的西妥昔單抗也得出類似結(jié)果。該試驗(yàn)比較了FOLFIRI+西妥昔單抗與FOLFIRI+貝伐單抗治療KRAS外顯子2野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。ITT人群，西妥昔單抗組傾向于更長(zhǎng)OS，全RAS野生型亞組病人OS差別更明顯。但該結(jié)果在CALGB/SWOG80405試驗(yàn)中沒(méi)有得到進(jìn)一步證實(shí)。全RAS分析顯示全RAS野生型病人OS二組間沒(méi)有差別。
BRAF突變與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌
雖然RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌對(duì)帕尼單抗治療有反應(yīng)，但仍有一部分病人對(duì)抗EGFR治療反應(yīng)很差。關(guān)于抗EGFR治療耐藥的研究已擴(kuò)展到其它癌基因如BRAF，該基因是MAPK途徑中的一個(gè)激酶，作用于下游的EGFR和RAS。許多回顧性分析證實(shí)BRAF突變結(jié)直腸癌預(yù)后差，對(duì)傳統(tǒng)治療耐藥。
一項(xiàng)試驗(yàn)評(píng)估化療耐藥轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌接受伊立替康+西妥昔單抗治療的反應(yīng)率，13個(gè)有BRAF突變的病人對(duì)治療沒(méi)有反應(yīng)，PFS趨向更短。另一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估519轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，8.7%有BRAFV600E突變，這些病人的PFS和OS更短，與治療無(wú)關(guān)。作者認(rèn)為BRAFV600E突變提示預(yù)后更差，降低治療反應(yīng)率。
另一個(gè)回顧性分析包括113名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人，曾接受過(guò)西妥昔單抗或是帕尼單抗治療，分析治療與BRAF突變狀態(tài)的關(guān)系。得出與上面相似的結(jié)論，而且體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)加入Raf抑制劑索拉非尼能夠增加對(duì)治療的反應(yīng)率。根據(jù)這些數(shù)據(jù)現(xiàn)在的臨床試驗(yàn)都采用西妥昔單抗+BRAF抑制劑聯(lián)合治療。
一個(gè)臨床前試驗(yàn)研究達(dá)拉非尼（BRAF抑制劑）、曲美替尼（MEK抑制劑）和帕尼單抗單藥或是聯(lián)合治療BRAF突變結(jié)直腸癌模型。異種移植小鼠模型，BRAF/MEK抑制＋帕尼單抗的抗腫瘤作用最好，這些研究引發(fā)聯(lián)合BRAF/MEK和EGFR抑制治療。
一項(xiàng)I/II期試驗(yàn)研究曲美替尼、達(dá)拉非尼和帕尼單抗聯(lián)合用于BRAFV600E突變結(jié)直腸癌的有效性和耐受性。試驗(yàn)包括三個(gè)部分：劑量提升期、隊(duì)列擴(kuò)增和隨機(jī)接受雙藥達(dá)拉非尼+帕尼單抗或是三藥曲美替尼+達(dá)拉非尼+帕尼單抗治療。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，無(wú)劑量限制性毒性，帕尼單抗與其它二藥聯(lián)合的耐受性很好。
此外多項(xiàng)試驗(yàn)研究BRAF突變結(jié)直腸癌中采用西妥昔單抗+BRAF抑制劑治療。一項(xiàng)I期研究BRAF抑制劑encorafenib+西妥昔單抗±PI3K抑制劑alpelisib治療BRAF突變結(jié)直腸癌，顯示耐受良好，具抗腫瘤活性。另一項(xiàng)Ib試驗(yàn)研究vemurafenib+伊立替康+西妥昔單抗也顯示了良好的治療前景。II期VE-BASKET試驗(yàn)研究BRAF抑制劑vemurafenib±西妥昔單抗治療BRAF突變結(jié)直腸癌，也證實(shí)良好耐受性與抗腫瘤活性。
其它結(jié)直腸癌生物標(biāo)志
EGFR表達(dá)和抗EGFR治療有效性
EGFR表達(dá)與帕尼單抗治療結(jié)直腸癌有效性之間的關(guān)系不確定。很多研究者初始提出對(duì)EGFR抑制治療的反應(yīng)與EGFR表達(dá)應(yīng)當(dāng)相關(guān)。然而多個(gè)臨床試驗(yàn)評(píng)估免疫組化結(jié)果中高EGFR表達(dá)與低EGFR表達(dá)相比對(duì)帕尼單抗治療反應(yīng)率沒(méi)有差別。
PIK3CA
PIK3CA是原癌基因，認(rèn)為與結(jié)直腸癌發(fā)生有關(guān)，并可能與抗EGFR治療耐藥有關(guān)。PIK3CA基因翻譯一系列稱作PI3K的酶，與細(xì)胞生存和增殖相關(guān)。臨床前模型證實(shí)PIK3CA突變與腫瘤發(fā)生相關(guān)。一項(xiàng)回顧性分析評(píng)估了110名病人，接受帕尼單抗或西妥昔單抗治療有PIK3CA突變的病人，15名有突變的病人無(wú)一有治療反應(yīng)，PFS傾向縮短。然而另一項(xiàng)研究中則有部分病人對(duì)西妥昔單抗治療有反應(yīng)。
PTEN
PTEN主要通過(guò)PI3K控制細(xì)胞增殖。研究顯示PTEN缺失的結(jié)直腸癌對(duì)抗EGFR治療耐藥。一項(xiàng)研究回顧分析27名曾接受西妥昔單抗治療病人，11名PTEN蛋白表達(dá)缺失的病人對(duì)西妥昔單抗治療無(wú)反應(yīng)。而62.5%蛋白表達(dá)正常的病人對(duì)西妥昔單抗治療有反應(yīng)。一項(xiàng)研究表明，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人中PTEN表達(dá)缺失與PFS和OS縮短相關(guān)。最近一項(xiàng)meta分析評(píng)估轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人接受抗EGFR治療，無(wú)PTEN表達(dá)病人治療反應(yīng)率更差，OS和PFS縮短。
上皮調(diào)節(jié)蛋白和雙調(diào)蛋白
上皮調(diào)節(jié)蛋白和雙調(diào)蛋白也有可能作為進(jìn)展期結(jié)直腸癌的生物學(xué)標(biāo)志。一項(xiàng)研究中包括323名RAS野生型腫瘤病人，曾接受過(guò)伊立替康或伊立替康+帕尼單抗作為二線治療。上皮調(diào)節(jié)蛋白和雙調(diào)蛋白的RNA表達(dá)用"高"和"低"區(qū)分，主要研究終點(diǎn)是PFS。
結(jié)果顯示依立替康+帕尼單抗組，RNA高表達(dá)病人PFS明顯改善，低表達(dá)組無(wú)明顯差別。上皮調(diào)節(jié)蛋白和雙調(diào)蛋白對(duì)次要終點(diǎn)反應(yīng)率和OS無(wú)影響。
結(jié)直腸癌抗EGFR治療的效益分析
在一定的條件下帕尼單抗顯示了良好的治療結(jié)果，但價(jià)格仍然限制了它的應(yīng)用。一項(xiàng)最近的研究比較了結(jié)直腸癌治療中25個(gè)不同治療方案的花費(fèi)。
轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌六個(gè)月全身治療，中位花費(fèi)約34840美元；輔助治療的平均花費(fèi)13870美元；加入新抗腫瘤藥物如帕尼單抗等，花費(fèi)會(huì)迅速增加，如FOLFOX的花費(fèi)是11728美元，而mFOLFOX6+帕尼單抗的花費(fèi)是70223美元，差別將近60000美元。帕尼單抗單藥治療時(shí)，花費(fèi)約58495美元，而西妥昔單抗治療的費(fèi)用約64930美元。
花費(fèi)明顯不同促進(jìn)了研究一線治療中花費(fèi)效益比。一項(xiàng)回顧性分析研究表明，貝伐單抗+FOLFIRI的花費(fèi)是150572加元；西妥昔單抗+FOLFIRI花費(fèi)153731加元；帕尼單抗+FOLFIRI花費(fèi)是173931加元。作者還計(jì)算了質(zhì)量修正生命年（QALY）在各組分別為1.749、1.741和1.716。根據(jù)上述結(jié)果，作者認(rèn)為貝伐單抗+FOLFIRI性價(jià)比最好。
前景
帕尼單抗是一種耐受良好的全人源化單克隆抗體，對(duì)RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌顯示了治療前景。根據(jù)上文描述，RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療選擇包括帕尼單抗聯(lián)合FOLFIRI或FOLFOX，作為一線或是二線治療，帕尼單抗單藥也可作為三線及以上的治療選擇。
轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中鑒定RAS突變作為抗EGFR療效的生物學(xué)標(biāo)志已經(jīng)使治療和理解結(jié)直腸癌的模式發(fā)生了轉(zhuǎn)變。根據(jù)RAS突變狀態(tài)選擇治療已經(jīng)成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌個(gè)體化治療的標(biāo)準(zhǔn)。但全RAS的檢測(cè)并不是在所有地方都能夠?qū)崿F(xiàn)。
隨著RAS突變的發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)鑒定很多效應(yīng)途徑與抗EGFR治療拮抗有關(guān)，包括BRAF、PIK3CA和PTEN。由于這些途徑的復(fù)雜性及相互作用，表明獲得個(gè)體腫瘤的全分子特征對(duì)治療和臨床研究都有幫助。
轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的多個(gè)效應(yīng)途徑的認(rèn)識(shí)促進(jìn)進(jìn)一步研究治療靶點(diǎn)。前臨床研究證實(shí)在結(jié)直腸癌細(xì)胞株中聯(lián)合使用多種不同藥物取得了可喜的數(shù)據(jù)。這個(gè)結(jié)果促進(jìn)了多個(gè)臨床試驗(yàn)采用這些治療包括聯(lián)合靶向EGFR、PI3K、BRAF和MEK治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。人們迫切的等待結(jié)果回報(bào)。
但目前轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療仍不能滿足需要，特別在RAS突變腫瘤人群。協(xié)同致死性是一種現(xiàn)象，指二個(gè)獨(dú)立的基因分別出現(xiàn)突變，單獨(dú)每個(gè)突變都不導(dǎo)致細(xì)胞死亡，但是同時(shí)存在這二種突變則導(dǎo)致細(xì)胞死亡，這種現(xiàn)象是發(fā)展有效治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的重點(diǎn)。
目前根據(jù)這個(gè)方法已經(jīng)發(fā)展了革新性的化療方法，主要用于乳癌治療，靶向BRCA1或BRCA2同時(shí)抑制PARPs。在RAS突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中發(fā)展協(xié)同致死性治療有可能為耐藥腫瘤提供新的治療手段。這些新治療有望導(dǎo)致革新性技術(shù)用于改善臨床結(jié)果，發(fā)展個(gè)體化治療。
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