來(lái)自大連醫(yī)科大學(xué)、中山大學(xué)等處的研究人員證實(shí)，細(xì)胞核AURKA獲得獨(dú)立于激酶之外的反式激活功能，增強(qiáng)了乳腺癌干細(xì)胞表型。
教育部長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授、973項(xiàng)目首席科學(xué)家、大連醫(yī)科大學(xué)腫瘤中心主任劉強(qiáng)（QuentinLiu）教授是這篇論文的通訊作者。
通過(guò)突變和擴(kuò)增，一些激酶發(fā)生致癌性激活往往會(huì)導(dǎo)致激酶活性持續(xù)活化及癌癥形成。這一特征使得它們對(duì)持續(xù)的激酶激活上癮，因此對(duì)靶向性小分子介導(dǎo)的激酶抑制敏感（延伸閱讀：一組蛋白激酶是潛在抗癌靶點(diǎn)）。盡管在慢性粒細(xì)胞性白血病和肺癌等多種癌癥中一些抑制激酶活性的靶向分子療法取得了成功，對(duì)激酶抑制產(chǎn)生耐藥無(wú)法避免，最終還是會(huì)導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。激酶催化活性中心錯(cuò)義突變是導(dǎo)致大多數(shù)臨床耐藥病例的原因。盡管一些新的小分子抑制劑可以應(yīng)對(duì)催化活性中的多種突變，僅阻斷激酶激活往往不足以獲得最大的療效。
披露的證據(jù)表明，當(dāng)前的治療抑制劑無(wú)法有效地消除癌癥干細(xì)胞(CSCs)，由此導(dǎo)致耐藥。這些年提出了幾種關(guān)于CSCs耐藥的機(jī)制，包括腫瘤微環(huán)境孕育了CSCs，代謝信號(hào)通路改變及表觀遺傳改變等。但目前對(duì)于治療激酶抑制劑產(chǎn)生耐藥的機(jī)制仍不是很清楚，尚需要進(jìn)一步的研究闡明。
Aurora激酶A（AURKA）激活在控制有絲分裂進(jìn)程、中心體成熟/分離和有絲分裂紡錘體功能中發(fā)揮重要作用。由于它在一些癌癥中過(guò)表達(dá)，AURKA作為一種潛在的治療靶點(diǎn)已引起了人們極大的興趣。盡管已開(kāi)發(fā)出了例如MLN8237和PHA-739358等Aurora激酶抑制劑，但一些臨床前和臨床研究表明它們的療效平平。這些數(shù)據(jù)表明存在一種激酶非依賴性的機(jī)制導(dǎo)致了抑制劑不敏感。有證據(jù)表明AURKA還通過(guò)一些獨(dú)立于其激酶活性的機(jī)制促進(jìn)了癌癥形成。并且，在細(xì)胞分裂間期AURKA定位在有絲分裂器以外的結(jié)構(gòu)上，調(diào)控了軸突延伸和纖毛重吸收，表明AURKA具有激酶活性以外的其他功能，僅抑制AURKA激酶或許不足以抑制AURKA的致癌作用。
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以往的研究表明，腫瘤組織顯示細(xì)胞核AURKA染色，預(yù)示著卵巢癌臨床預(yù)后較差。與之相反，定位于細(xì)胞質(zhì)的AURKA無(wú)法在BALB/c3T3A31-1-1細(xì)胞中促進(jìn)H-Ras誘導(dǎo)的癌癥形成。這些研究表明核AURKA的致癌作用或許獨(dú)立于它的激酶活性。
在這篇新文章中研究人員證實(shí)，AURKA易位到細(xì)胞核，通過(guò)增強(qiáng)乳腺癌干細(xì)胞(BCSC)表型造成了一些獨(dú)特的致癌特性。令人意外地是，這一功能獨(dú)立于它的激酶活性。AURKA優(yōu)先與細(xì)胞核中的核不均一核糖核蛋白K(hnRNPK)互作，在復(fù)合物中發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子作用誘導(dǎo)改變了MYC啟動(dòng)子的使用，激活了MYC啟動(dòng)子。阻斷AURKA核易位可抑制AURKA這一新發(fā)現(xiàn)的反式激活功能，使得耐藥BSCS對(duì)激酶抑制敏感。
這些研究結(jié)果確定了在腫瘤發(fā)生中空間失調(diào)的AURKA從前未知的一種致癌特性，為克服激酶抑制劑耐藥提供了一個(gè)潛在的治療機(jī)會(huì)。
劉強(qiáng)教授主要從事腫瘤靶向治療的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，近年取得了一系列重要的研究成果。2014年，他在NatureCommunications雜志上發(fā)表論文證實(shí)通過(guò)抑制EZH2恢復(fù)IKKα可誘導(dǎo)鼻咽癌分化。2015年，在在國(guó)際權(quán)威期刊《Oncotarget》上發(fā)表研究成果證實(shí)，中醫(yī)可以改善癌癥患者的生活質(zhì)量。
本文來(lái)自：逍遙右腦記憶 http://m.portlandfoamroofing.com/gaozhong/466234.html
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