染色體的DNA復(fù)制、DNA損傷應(yīng)答和修復(fù)是最基本的生命現(xiàn)象之一，保證了生命的基因組穩(wěn)定性。有關(guān)DNA修復(fù)機(jī)制的開拓性研究獲得度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。完整的細(xì)胞分裂周期分為：復(fù)制前期（G1）、DNA復(fù)制期（S）、復(fù)制后期（G2）和有絲分裂期（M）。學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為DNA復(fù)制只能發(fā)生在細(xì)胞周期的S期。正常細(xì)胞的分裂遵循經(jīng)典的細(xì)胞分裂周期理論，在S期完成DNA復(fù)制。在腫瘤細(xì)胞，癌基因誘導(dǎo)了DNA復(fù)制壓力，異常增殖的腫瘤細(xì)胞由于存在DNA復(fù)制壓力，它在“規(guī)定動(dòng)作”的S期進(jìn)行的DNA復(fù)制留下了很多的DNA損傷，使得DNA變得很不穩(wěn)定，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的基因組不穩(wěn)定性，這也是癌變的重要驅(qū)動(dòng)因素。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞可能需要一些特殊的修復(fù)機(jī)制以維持腫瘤細(xì)胞基因的穩(wěn)定性，以滿足其存活和快速增殖的需要。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院與丹麥哥本哈根大學(xué)合作研究，首次發(fā)現(xiàn)，在有絲分裂期（M期），肺癌細(xì)胞也存在DNA復(fù)制行為，而且復(fù)制的DNA主要位于基因組特定區(qū)域??“脆性位點(diǎn)”。在有絲分裂前期，肺癌細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)核酸酶MUS81、DNA聚合酶POLD3依賴的DNA復(fù)制，從而減少染色體的錯(cuò)誤分離和不分離。由此在細(xì)胞周期的最后階段，通過DNA復(fù)制修復(fù)腫瘤細(xì)胞因復(fù)制壓力而產(chǎn)生的DNA損傷，維持染色體的穩(wěn)定性。

此前的研究顯示，染色體脆性位點(diǎn)在細(xì)胞分裂期顯示為間隙或不連續(xù)的間隔區(qū)。脆性位點(diǎn)在物種間保守，且該區(qū)域染色體易斷裂，推測(cè)其對(duì)腫瘤相關(guān)聯(lián)的錯(cuò)誤基因組重排有影響。該研究是對(duì)脆性位點(diǎn)機(jī)制的重新審視：脆性位點(diǎn)并非染色體真正斷裂，而是細(xì)胞分裂期新合成的DNA區(qū)域。它之所以看起來像斷裂，是因?yàn)樾潞铣傻腄NA區(qū)域與染色體其他區(qū)域連接不緊密。肺癌細(xì)胞正是利用這種特殊時(shí)期的DNA復(fù)制模式進(jìn)行無限惡性增殖。

該項(xiàng)研究首次突破性地發(fā)現(xiàn)肺癌細(xì)胞在有絲分裂期存在DNA復(fù)制，而且有絲分裂期的DNA復(fù)制是腫瘤細(xì)胞賴以維持基因組穩(wěn)定性的重要機(jī)制。英國皇家科學(xué)院院士IanD.Hickson教授指出，有絲分裂期DNA復(fù)制的發(fā)現(xiàn)對(duì)許多領(lǐng)域包括核酸修復(fù)、復(fù)制和腫瘤等的研究將產(chǎn)生重要影響。近年來肺癌等惡性腫瘤發(fā)病率不斷升高，該研究發(fā)現(xiàn)的肺癌細(xì)胞依賴的有絲分裂期DNA復(fù)制的特異性的信號(hào)通路為肺癌靶向治療提供了新的潛在治療靶點(diǎn)。

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