2016年1月6日，國際細胞生物學領(lǐng)域著名學術(shù)期刊《JournalofCellbiology》在線發(fā)表了中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所楊崇林實驗室以Article形式發(fā)表的最新研究論文，該論文揭示了細胞內(nèi)吞體上磷酯酰肌醇3-磷酸(PtdIns3P)的調(diào)控機制。

內(nèi)吞體是細胞攝取的外部物質(zhì)或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合所的蛋白向溶酶體遞送的中間載體。由內(nèi)吞體介導的向溶酶體的運輸通路對于發(fā)育信號調(diào)控至關(guān)重要。該通路中的內(nèi)吞體主要有兩種：早期內(nèi)吞體和晚期內(nèi)吞體。早、晚期內(nèi)吞體上分別具有特征性的RabGTP酶和磷酯酰肌醇磷酸。早期內(nèi)吞體上有較高水平的PtdIns3P，它調(diào)節(jié)早期內(nèi)吞體融合、內(nèi)吞體上的受體或其它組分的循環(huán)回收。與之相反，晚期內(nèi)吞體上PtdIns3P的水平非常低，其特征性磷酯酰肌醇磷酸為PtdIns(3,5)P2。但造成早、晚期內(nèi)吞體上PtdIns3P的水平差異的調(diào)控機制卻不甚明了。

中科院遺傳發(fā)育所分子發(fā)育生物學國家重點實驗室楊崇林課題組運用突變體篩選和基因克隆方法，在模式動物秀麗線蟲中發(fā)現(xiàn)了兩個新的基因，sorf-1和sorf-2。它們的突變體表現(xiàn)為早期內(nèi)吞體異常增大，且出現(xiàn)內(nèi)吞體運輸障礙。研究發(fā)現(xiàn)sorf-1和sorf-2突變體中內(nèi)吞體上PtdIns3P水平顯著增加，導致內(nèi)吞體的過度融合而使體積變大。當阻斷早、晚期內(nèi)吞體上的小GTP酶Rab5向Rab7轉(zhuǎn)換時，sorf-1和sorf-2突變導致早期內(nèi)吞體上PtdIns3P不能降低，從而驅(qū)動它們之間持續(xù)融合，形成異常巨大的內(nèi)吞體，阻斷向溶酶體方向的運輸通路。研究表明SORF-1和SORF-2形成蛋白質(zhì)復合體，并與PI3K復合體的Beclin1亞基相互作用，抑制PI3K復合體的激酶活性，使內(nèi)吞體在轉(zhuǎn)換過程中PtdIns3P的合成受到抑制，從而使內(nèi)吞體轉(zhuǎn)換得以進行，并使晚期內(nèi)吞體上PtdIns3P處于極低的水平。

該研究還發(fā)現(xiàn)，人類細胞中SORF-1和SORF-2的同源蛋白WDR91和WDR81也形成復合體，并與Beclin1互作而抑制內(nèi)吞體上PtdIns3P的生成。WDR81的突變與人類發(fā)育疾病CAMRQ2緊密相關(guān)。該疾病表現(xiàn)為小腦發(fā)育缺陷、智障，四肢行走，但病理機制未知。因此，本項研究表明細胞內(nèi)吞體運輸障礙很可能是該綜合征的主要發(fā)病機制。此外，研究者預期WDR91也可能與某種待發(fā)現(xiàn)的遺傳疾病密切相關(guān)。

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