圖1：生物類似藥開發(fā)流程與知識產(chǎn)權(quán)運營策略（賽恩倍吉知識產(chǎn)權(quán)代理公司生命科學團隊制作）
全球重磅藥物排行榜上的主力，小分子藥物逐漸被生物藥所取代，全球生物藥市場成長迅速，估計生物藥市場已接近2千億美元，其中又以美國的市場最大約占全球市場46%。
隨著近年原研藥廠紛紛面臨專利斷崖問題，搶攻生物類似藥（或稱生物仿制藥）開發(fā)成為一門顯學。根據(jù)KellyScientificPublication的研究報告，截至2019年估計將有50%的生物藥面臨專利過期情況，至2020年美國的生物類似藥市場規(guī)�？缮峡�110億美元，成為兵家必爭之地。
美國為生物類似藥最具潛力市場，作為全球?qū)＠麘?zhàn)主要戰(zhàn)場，其相關(guān)專利申請量與專利訴訟量都居世界之冠，在生物類似藥這樣特別強調(diào)「模仿」的產(chǎn)業(yè)中，要如何開發(fā)相似的產(chǎn)品同時又能避開專利風險，絕對是一門極其專業(yè)與巧妙的藝術(shù)。
生物類似藥企業(yè)除戮力突破技術(shù)門檻，亦需精準地掌握美國生物類似藥所制定與專利有關(guān)法規(guī)，唯有透徹洞悉游戲規(guī)則，始能突破專利門檻，搶得市場先機與份額，專利議題是全球生物類似藥企業(yè)進軍美國市場最關(guān)注焦點之一。
1.「專利舞蹈」－阻擋生物類似藥的一堵高墻
美國醫(yī)藥法規(guī)具有獨特的專利連結(jié)制度，目的在鼓勵市場競爭，同時保障原研藥公司的專利不受侵犯。有關(guān)生物類似藥領(lǐng)域的專利連結(jié)制度被規(guī)范在「生物制劑價格競爭與創(chuàng)新法案」（BiologicsPriceCompetitionandInnovationAct，簡稱BPCIA）之下。
按BPCIA的規(guī)定，當生物類似藥公司和原研藥公司有專利糾紛時，雙方要在仿制藥提出審批申請后，透過一套復雜的「專利舞蹈」程序來解決紛爭，過程需歷經(jīng)漫長的信息交換及談判，來界定首次涉訟專利與訴訟范圍，一般將耗費約8個月左右的時間。此外，法規(guī)中限制雙方不得任意提起確認訴訟，只有原研藥廠可以在談判結(jié)束后、或仿制藥公司未照法定程序進行時，可以向仿制藥公司提告；或者，在原研藥公司收到仿制藥公司所發(fā)出的藥品上市前通知之后，雙方始可提確認訴訟。甚者，原研藥廠還可以向法院申請禁制令，阻止仿制藥在訴訟結(jié)果確認前上市，而美國訴訟的審理時間多半很長，原研藥廠多會使用甚至濫用訴訟來拖延仿制藥上市。
仿制藥企業(yè)若遵循上述法規(guī)，除了對產(chǎn)品上市時程形成一定程度影響之外，許多仿制藥公司亦認為BPCIA制定信息交換機制，要求仿制藥公司過度揭露商業(yè)秘密信息，致仿制藥公司商業(yè)秘密有外流的極高風險，仿制藥企業(yè)陷入左右為難。
整體而言，「專利舞蹈」無疑形成了生物類似藥進入市場的一道阻礙。許多仿制藥公司都在嘗試繞開專利舞蹈的方式，目前安進（Amgen）對山德士（Sandoz）一案，即針對「專利舞蹈程序是否具強制性」進行爭論（注1），業(yè)界皆十分關(guān)注此案的進展。
2.避開專利舞蹈，善用美國專利復審程序
早期許多仿制藥公司，包括山德士、Celltrion、Hospira，試圖在申請生物類似藥審批前，先提起專利無效或確認產(chǎn)品是否侵權(quán)的確認訴訟，希望藉此繞過專利舞蹈程序，提前解決專利問題，但這些訴訟陸續(xù)都被美國地區(qū)法院或聯(lián)邦巡回上訴法院駁回。理由是法院認為生物類似藥公司不能明擺著準備要申請BPCIA的快速審批途徑，卻想不遵守BPCIA制定的專利游戲規(guī)則。也就是說即使是在提出審批申請之前，仿制藥公司依然不能提出確認訴訟。
不過，美國的專利糾紛除了透過法院途徑解決之外，還有專利復審制度可以運用，后者由美國專利局轄下的專利審訊上訴委員會（PatentTrialandAppealBoard，簡稱PTAB）負責審理。
承上，生物類似藥提出確認訴訟雖有上述條件限制，但是生物類似藥公司在提出審批申請前，仍可先向?qū)＠麑徲嵣显V委員會提出授予專利權(quán)后復審（PostGrantReview，簡稱PGR）或多方復審（InterPartesReview，簡稱IPR）。其好處在于費用較節(jié)省，可能只需訴訟費用十分之一，另外還具備時程上的優(yōu)勢。專利審訊上訴委員會一般在收到請求人提出請求后6個月內(nèi)會決定是否接受審理，決定接受后12個月內(nèi)就會做出復審結(jié)果，整套復審程序走完最多僅18個月，比起訴訟時間要快上許多。
6月間Hospira即針對楊森（Janssen）促紅細胞生成素（epoetinalfa）的治療方法專利（U.S.Pat.6，747，002）提出多方復審請求，成功迫使楊森在同年9月主動放棄該專利有關(guān)的權(quán)利要求；另外，12月間寶靈家殷格翰（BoehringerIngelheim）一口氣對基因泰克（Genentech）3件利妥昔單抗（Rituximab）的治療方法專利（U.S.Pat.7，976，838、U.S.Pat.7，820，161、U.S.Pat.8，329，172）提起多方復審，但專利審訊上訴委員會最后僅接受了US’838專利和US’161專利一半權(quán)利要求的復審請求，目前仍在審理中。
無論如何，美國專利復審制度提供生物類似藥公司一個相當好的工具與戰(zhàn)術(shù)，仿制藥企業(yè)有機會在提出生物類似藥審批申請前，化被動為主動，先行解除原研藥公司的專利威脅。許多原研藥公司惟恐專利最終被無效，主動向申請復審的申請人尋求和解也是常有的事，仿制藥企業(yè)藉由此等主動進擊，有助于提升協(xié)商優(yōu)勢增添談判籌碼，達到商業(yè)目的也換得商業(yè)利益。
3.專利風險控管，越早投入越不吃虧
生物類似藥不像小分子學名藥，由于需要數(shù)據(jù)證明與原研藥的相似性，并且仍要執(zhí)行部分的臨床研究，導致其開發(fā)時間長、成本高。因此，在選案挑題時就應該導入專利風險排查機制，鎖定特定產(chǎn)品和專利權(quán)人做好完善的專利調(diào)研，仔細盤查開發(fā)生物相似藥時可能會遇到的專利風險。否則藥品開發(fā)中途才發(fā)現(xiàn)踩到原廠專利地雷，往往被迫中止開發(fā)或?qū)е庐a(chǎn)品上市時程延宕，屆時損失慘重，生物類似藥企業(yè)只需投入少量成本貫徹專利風險分析作業(yè)，即可避免未來龐大的損失與支出。
執(zhí)行完善的專利調(diào)研總體作用至少涵蓋以下：其一，可提早辨識出與生物類似藥產(chǎn)品相關(guān)高風險專利，幫助仿制藥公司制定最佳專利風險控管策略與機制，包含決定針對哪些專利要提出無效復審，或未來若進入專利舞蹈程序，對每一件專利該如何因應，必要時設法取得專利權(quán)人的許可亦是可思考途徑之一。其次，執(zhí)行專利調(diào)研可以幫助仿制藥公司掌握特定領(lǐng)域的專利分布狀況，有利于事先準備專利無效復審或訴訟時需要的證據(jù)組合。第三，專利信息可提供仿制藥公司研發(fā)時，于藥物開發(fā)技術(shù)方案上的參考。甚者，完善專利調(diào)研亦可用于仿制藥公司本身與專利布局的參考，把專利布在最關(guān)鍵位置形成其他競爭者進入障礙。（圖1為生物類似藥開發(fā)流程與智財運營策略）。
最后，專利信息瞬息萬變，隨時可能有新的專利申請、獲證或者過期，如著名的Enbrel淺水艇專利（注2）。因此執(zhí)行各階段不同目的專利調(diào)研之后，持續(xù)的更新與監(jiān)控也相當重要，主要應貫徹作業(yè)有二：即時更新具風險專利的狀態(tài)、隨時掌握原研藥公司專利布局新動向。若能確實做到以上要點，即使在美國這樣的專利戰(zhàn)場，也能運籌帷幄之中，決勝千里之外。
注1：安進對山德士一案，起因于山德士開發(fā)安進Neupogen？（filgrastim，非格司亭）之生物類似藥Zarxio？，過程中未按照BPCIA專利舞蹈程序提供信息交換，因此安進控告山德士違反BPCIA。目前全案已進行至美國聯(lián)邦巡回上訴法院，并于7月21日做出判決，裁定「舞蹈程序信息交換程序非強制性」及「180天上市前通知必須在FDA審批通過后提出」，全案仍可上訴至最高法院。
注2：原本安進的重磅生物藥Enbrel？（Etanercept，依那西普），其美國專利（U.S.Pat.5，610，279）預計在到期，將失去專利保護，但安進于及接連公布了2件授權(quán)專利獲證（分別為U.S.Pat.8，063，182與U.S.Pat.8，163，522），由于此2件專利的申請時間為1995年5月，適用1995年美國專利法修法前的專利期限計算方式，從獲證日起算17年，估計至少可為Enbrel？提供額外保護至2028年。此2件淺水艇專利的出現(xiàn)，讓許多準備發(fā)展生物類似藥的廠商措手不及。
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