PTEN缺失的人神經(jīng)干細胞能在免疫缺陷小鼠顱內(nèi)形成神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤樣的腫瘤，該腫瘤可被絲裂霉素C特異性殺傷（Duan et al. Nat Commun . 10.1038/NCOMMS10068）。
12月3日，中國科學(xué)院生物物理研究所劉光慧實驗室與北京大學(xué)湯富酬實驗室及中科院動物研究所曲靜實驗室合作，在Naturecommunications雜志發(fā)表了題為PTENdeficiencyreprogrammeshumanneuralstemcellstowardsaglioblastomastemcell-likephenotype的研究論文。該研究揭示了人神經(jīng)干細胞中的基因突變是形成神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）的源驅(qū)動力，為實現(xiàn)針對攜帶特定基因突變的神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤的精準治療提供了新型研究平臺和藥物評價體系。
神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤是原發(fā)性腦腫瘤中最常見且致死率最高的惡性腫瘤，該類腫瘤在術(shù)后及放化療后極易復(fù)發(fā)，這導(dǎo)致患者的中位生存期通常不超過16個月。膠質(zhì)瘤干細胞（GSC）是存在于神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤中的一種具有強致瘤性的細胞類群，通常認為膠質(zhì)瘤干細胞介導(dǎo)了神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤的細胞異質(zhì)性、耐藥性和預(yù)后不良。以往基于小鼠的研究提示了神經(jīng)干細胞或神經(jīng)前體細胞可能是膠質(zhì)瘤干細胞的源頭細胞類型，但由于缺乏合適的人類研究體系，該假說在人類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中一直無法得到直接驗證。因此，目前針對神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤的精準治療尚缺乏明確有效的細胞和分子靶標。
考慮到衰老是神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤患病的重要風(fēng)險因素，研究團隊假設(shè)衰老所伴隨的基因組不穩(wěn)定性（基因突變率的增加）可能是人類神經(jīng)干細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的分子誘因。抑癌基因PTEN的功能失活是神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤中最常見的遺傳改變之一，該遺傳突變通常伴隨神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤侵襲性增強和對藥物抵抗的增加，因此該研究直接聚焦于PTEN缺失是否會驅(qū)動人神經(jīng)干細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。研究人員首先利用TALEN介導(dǎo)的基因編輯技術(shù)實現(xiàn)了人胚胎干細胞中PTEN基因的純合性敲除。這些經(jīng)過基因編輯的人胚胎干細胞進一步被定向誘導(dǎo)分化為神經(jīng)干細胞和間充質(zhì)干細胞。研究結(jié)果顯示，靶向敲除PTEN基因選擇性誘發(fā)人神經(jīng)干細胞發(fā)生致瘤性轉(zhuǎn)化，而間充質(zhì)干細胞則表現(xiàn)為加速衰老。PTEN缺失的神經(jīng)干細胞表現(xiàn)出腫瘤相關(guān)的代謝和基因表達譜改變，且獲得了在免疫缺陷小鼠顱內(nèi)形成腫瘤的能力。另一個抑癌基因p53的缺乏可明顯增強PTEN缺失的神經(jīng)干細胞的致瘤性。PTEN在神經(jīng)干細胞中定位于細胞核中，并且結(jié)合在PAX7基因的啟動子區(qū)與CREB/CBP相互作用，抑制PAX7的轉(zhuǎn)錄。PAX7在PTEN缺失后的上調(diào)，介導(dǎo)了神經(jīng)干細胞的致瘤性轉(zhuǎn)化，也增加了膠質(zhì)瘤干細胞的侵襲性。研究也發(fā)現(xiàn)，PAX7與PTEN的表達水平在膠質(zhì)瘤臨床大數(shù)據(jù)庫中呈現(xiàn)負相關(guān)性，進一步確證了PTEN-PAX7通路在神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤發(fā)病過程中的關(guān)鍵作用。最后，研究者通過對臨床上已使用的抗腫瘤藥物庫進行評價時發(fā)現(xiàn)，絲裂霉素C（MitomycinC）能夠選擇性誘導(dǎo)PTEN缺失的神經(jīng)干細胞發(fā)生凋亡，提示了未來用于針對PTEN突變型神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤精準治療的一種可能方案。至此，研究人員發(fā)現(xiàn)了PTEN保護人神經(jīng)干細胞的一種新機制，并建立了新型的人類神經(jīng)干細胞研究平臺，以便系統(tǒng)精確地分析各類促使人神經(jīng)干細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的因素。該項研究有望為神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤的精準治療提供新的靶點和思路。
該工作由中科院生物物理所、北京大學(xué)、中科院動物所以及北京腦重大疾病研究院等科研機構(gòu)合作完成。生物物理所研究員劉光慧、北京大學(xué)研究員湯富酬及動物所研究員曲靜為該論文的共同通訊作者。生物物理所段順磊和袁國紅以及北京大學(xué)劉曉萌為該文的并列第一作者。研究受到科技部“973”計劃、“863”計劃，國家自然科學(xué)基金，北京市自然科學(xué)基金，以及中科院干細胞與再生醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略先導(dǎo)專項等資助。
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